Главная Розетки и выключатели

Хромосомные мутации: примеры. Виды хромосомных мутаций

06.06.2024

Большая часть сведений о хромосомных перестройках , вызывающих фенотипические или телесные изменения и аномалии, была получена в результате исследований генотипа (расположения генов в хромосомах слюнных желез) обыкновенной плодовой мушки. Несмотря на то, что многие болезни человека имеют наследственную природу, лишь в отношении их небольшой части достоверно известно, что они вызваны хромосомными аномалиями. Только из наблюдений за фенотипическими проявлениями мы можем заключить, что произошли те или иные изменения генов и хромосом.

Хромосомы это организованные в виде двойной спирали молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), образующей химическую основу наследственности. Специалисты считают, что хромосомные нарушения возникают в результате перестройки порядка расположения или числа генов в хромосомах. Гены представляют собой группы атомов, входящих в состав молекул ДНК. Как известно, молекулы ДНК определяют характер молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК), которые выполняют функцию «доставщиков» генетической информации, определяющей структуру и функцию органических тканей.

Первичная генетическая субстанция, ДНК, действует через посредство цитоплазмы, выполняющей функцию катализатора в изменении свойств клеток, формируя кожу и мышцы, нервы и кровеносные сосуды, кости и соединительную ткань, а также другие специализированные клетки, но не допуская изменений самих генов в ходе этого процесса. Почти на всех этапах строительства организма занято множество генов, и потому совсем не обязательно, чтобы каждый физический признак являлся результатом действия одного гена.

Хромосомное нарушение

Разнообразные хромосомные нарушения могут быть результатом следующих структурных и количественных нарушений:

    Разрыв хромосом. Хромосомные перестройки могут вызываться под воздействием рентгеновских лучей, ионизирующей радиации, возможно, космических лучей, а также многих других, пока неизвестных нам, биохимических или средовых факторов.

    Рентгеновские лучи. Могут вызвать разрыв хромосомы; в процессе перестройки сегмент или сегменты, оторвавшиеся от одной хромосомы, могут быть утеряны, в результате чего возникает мутация или фенотипическое изменение. Становится возможной экспрессия рецессивного гена, обусловливающего определенный дефект или аномалию, поскольку нормальный аллель (парный ген в гомологичной хромосоме) утерян и вследствие этого не может нейтрализовать воздействие дефектного гена.

    Кроссовер. Пары гомологичных хромосом закручены в спираль подобно дождевым червям во время спаривания и могут разрываться в любых гомологичных точках (т. е. на одном уровне образующих пару хромосом). В процессе мейоза происходит разделение каждой пары хромосом таким образом, что только одна хромосома из каждой пары входит в образовавшуюся яйцеклетку или спермий. Когда происходит разрыв, конец одной хромосомы может соединяется с оторвавшимся концом другой хромосомы, а два оставшихся куска хромосом связываются вместе. В результате образуются две совершенно новые и разные хромосомы. Этот процесс называют кроссинговером.

    Дупликация/нехватка генов. При дупликации участок одной хромосомы отрывается и прикрепляется к гомологичной хромосоме, удваивая уже существующую в ней группу генов. Приобретение хромосомой дополнительной группы генов обычно наносит меньший вред, чем утрата генов др. хромосомой. К тому же при благоприятном исходе дупликации ведут к образованию новой наследственной комбинации. Хромосомы с потерянным терминальным участком (и нехваткой локализованных в нем генов) могут приводить к мутациям или фенотипическим изменениям.

    Транслокация. Сегменты одной хромосомы переносятся на другую, негомологичную ей хромосому, вызывая стерильность особи. В этом случае любое негативное фенотипическое проявление не может быть передано последующим поколениям.

    Инверсия. Хромосома разрывается в двух и более местах, и ее сегменты инвертируются (поворачиваются на 180°) перед тем, как соединиться в том же порядке в целую реконструированную хромосому. Это самый распространенный и самый важный способ перегруппировки генов в эволюции видов. Однако новый гибрид может стать изолянтом, поскольку обнаруживает стерильность при скрещивании с первоначальной формой.

    Эффект положения. В случаях изменения положения гена в той же хромосоме у организмов могут обнаруживаться фенотипические изменения.

    Полиплоидия. Сбои в процессе мейоза (хромосомного редукционного деления в ходе подготовки к репродукции), которые затем обнаружатся в зародышевой клетке, могут удваивать нормальное число хромосом в гаметах (сперматозоидах или яйцеклетках).

Полиплоидные клетки присутствуют в нашей печени и некоторых других органах, обычно не нанося сколько-нибудь заметного вреда. Когда же полиплоидия проявляется в наличии одной-единственной «лишней» хромосомы, то появление последней в генотипе может привести к серьезным фенотипическим изменениям. К их числу относится синдром Дауна , при котором в каждой клетке содержится дополнительная 21-я хромосома.

Среди больных с сахарным диабетом встречается незначительный процент рождений с осложнениями, при которых эта дополнительная аутосома (неполовая хромосома) становится причиной недостаточного веса и роста новорожденного и задержки последующего физического и умственного развития. Люди страдающие синдромом Дауна имеют 47 хромосом. Причем дополнительная 47-я хромосома обусловливает у них избыточный синтез фермента, разрушающего незаменимую аминокислоту триптофан, которая встречается в молоке и необходима для нормального функционирования клеток мозга и регуляции сна. Лишь у незначительного процента родившихся с синдромом эта болезнь определенно носит наследственный характер.

Диагностика хромосомных нарушений

Врожденные пороки развития представляют стойкие структурные или морфологические дефекты органа или его части, возникающие внутриутробно и нарушающие функции пораженного органа. Могут возникнуть крупные пороки, которые приводят к значительным медицинским, социальным или косметическим проблемам (спинно-мозговые грыжи, расщелины губы и нёба) и малые, которые представляют собой небольшие отклонения в строении органа, не сопровождающиеся нарушением его функции (эпикант, короткая уздечка языка, деформация ушной раковины, добавочная доля непарной вены).

Хромосомные нарушения имеют деление на:

    Тяжелые (требуют срочного медицинского вмешательства);

    умеренно тяжелые (требуют лечения, но не угрожают жизни пациента).

Врожденные пороки развития представляют собой многочисленную и очень разнообразную группу состояний, наиболее распространенные и представляющие большее значение из них, это:

    анэнцефалия (отсутствие большого мозга, частичное или полное отсутствие костей свода черепа);

    черепно-мозговая грыжа (выпячивание головного мозга через дефект костей черепа);

    спинно-мозговая грыжа (выпячивание спинного мозга через дефект позвоночника);

    врожденная гидроцефалия (избыточное накопление жидкости внутри желудочковой системы мозга);

    расщелины губы с расщелиной (или без неё) нёба;

    анофтальмия/микрофтальмия (отсутствие или недоразвитие глаза);

    транспозиция магистральных сосудов;

    пороки развития сердца;

    атрезия/стеноз пищевода (отсутствие непрерывности или сужение пищевода);

    атрезия ануса (отсутствие непрерывности аноректального канала);

    гипоплазия почек;

    экстрофия мочевого пузыря;

    диафрагмальные грыжи (выпячивание органов брюшной полости в грудную через дефект в диафрагме);

    редукционные пороки конечностей (тотальное или частичное конечностей).

Характерными признаками врожденных аномалий являются:

    Врожденный характер (симптомы и признаки, которые были с рождения);

    однотипность клинических проявлений у нескольких членов семьи;
    длительное сохранение симптомов;

    наличие необычных симптомов (множественные переломы, подвывих хрусталика и другие);

    множественность поражений органов и систем организма;

    невосприимчивость к лечению.

Для диагностики врожденных пороков развития используются различные методы. Распознавание внешних пороков развития (расщелины губы, нёба) основывается на клиническом осмотре больного , который здесь является основным, и, обычно, не вызывает затруднения.

Пороки развития внутренних органов (сердца, легких, почек и других) требуют дополнительные методы исследования, так как специфических симптомов для них нет, жалобы могут быть точно такими же, как и при обычных заболеваниях этих систем и органов.

К этим методам относятся все обычные методы, которые используются и для диагностики неврожденной патологии:

    лучевые методы (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковая диагностика);

    эндоскопические (бронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия).

Для диагностики пороков используют генетические методы исследования: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические.

В настоящее время врожденные пороки можно выявлять не только после рождения, но и во время беременности. Главным является ультразвуковое исследование плода, с помощью которого диагностируются как внешние пороки, так и пороки внутренних органов. Из других методов диагностики пороков во время беременности применяют биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез, полученный материал подвергают цитогенетическому и биохимическому исследованию.

Хромосомные нарушения классифицируются по принципы линейной последовательности расположения генов и бывают в виде делеции (нехватка), дупликации (удвоение), инверсии (перевертывание), инсерции (вставка) и транслокации (перемещение) хромосом. В настоящее время известно, что практически все хромосомные нарушения сопровождаются задержкой развития (психомоторного, умственного, физического), кроме того они могут сопровождаться наличием врожденных пороков развития.

Эти изменения характерны для аномалий аутосом (1 - 22 пары хромосом), реже для гоносом (половых хромосом, 23 пара). На первом году жизни ребенка можно диагностировать многие из них. Основные их них это, синдром кошачьего крика, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром Дауна, синдром кошачьего глаза, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера.

Раньше диагностика хромосомных болезней основывалась на использовании традиционных методов цитогенетического анализа, этот тип диагностики позволял судить о кариотипе - числе и структуре хромосом человека. При этом исследовании оставались нераспознанными некоторые хромосомные нарушения. В настоящее время разработаны принципиально новые методы диагностики хромосомных нарушений. К ним относятся: хромосомоспецифичные пробы ДНК, модифицированный метод гибридизации.

Профилактика хромосомных нарушений

В настоящее время профилактика этих заболеваний представляет собой систему мероприятий разного уровня, которые направлены на снижение частоты рождения детей с данной патологией.

Имеется три профилактических уровня , а именно:

Первичный уровень: проводятся до зачатия ребенка и направлены на устранение причин, которые могут вызвать врожденные пороки или хромосомные нарушения, или факторов риска. К мероприятиям этого уровня относится комплекс мер, направленных на защиту человека от действия вредных факторов, улучшение состояния окружающей среды, проверка на мутагенность и тератогенность продуктов питания, пищевых добавок, лекарственных препаратов, охрана труда женщин на вредных производствах и тому подобное. После того, как была выявлена связь развития некоторых пороков с дефицитом фолиевой кислоты в организме женщины, было предложено употреблять её в качестве профилактического средства всеми женщинами репродуктивного возраста за 2 месяца до зачатия и в течение 2 - 3 месяцев после зачатия. Также к профилактическим мероприятиям относится вакцинация женщин против краснухи.

Вторичная профилактика: направлена на выявление пораженного плода с последующим прерыванием беременности или при возможности проведением лечения плода. Вторичная профилактика может носить массовый характер (ультразвуковое обследование беременных) и индивидуальный (медико-генетическое консультирование семей с риском рождения больного ребенка, на котором устанавливают точный диагноз наследственного заболевания, определяют тип наследования заболевания в семье, расчет риска повторения болезни в семье, определение наиболее эффективного способа семейной профилактики).

Третичный уровень профилактики: подразумевает проведение лечебных мероприятий, направленных на устранение последствий порока развития и его осложнений. Пациенты с серьезными врожденными аномалиями вынуждены наблюдаться у врача всю жизнь.

Выделяют несколько причин нарушений генетической программы клетки.

К изменениям биохимической структуры генов относят точечные мутации с выпадением какого-либо из нуклеотидов, приводящие к дисфункции программирования генетической информации; выпадение части хромосомы; полимеризацию с образованием дополнительных участков хромосом. Может отсутствовать или появиться одна или несколько новых хромосом.

Активация патологических генов может быть связана со структурными изменениями в генах-регуляторах, с активацией летальных генов при гомозиготности по аутосомно-рецессивным генам или проявлении патогенных генов, связанных с полом. Кроме того, проявление патогенного аутосомно-рецессивного признака может быть связано с другим геном (сцепленные гены и признаки).

Репрессия (подавление) «жизненно важных генов» обусловлена вышеперечисленными причинами.

Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами , например вируса, может привести к гибели клетки или персистенции вируса внутри нее. Данная персистенция нередко приводит к возникновению злокачественного опухолевого роста. В условиях эксперимента исследователи в клетку вводят как патологические, так и недостающие гены (генная инженерия).

Все перечисленные нарушения генома могут передаваться по наследству, если они возникли в половых клетках, либо вести к соматическим изменениям в организме животного без передачи по наследству (геном изменен в соматических клетках).

Генетический материал может быть изменен столь грубо, что это становится хорошо заметным даже при изучении хромосом с помощью световой микроскопии во время деления. Это так называемые геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации ведут к грубому изменению структуры ядерного наследственного материала в целом. Сопровождаются изменением числа и формы хромосом, соотношением их содержания в различных клетках. Нередко геномные мутации характеризует анэуплоидия, гетероплоидия или полиплоидия, что часто наблюдают в злокачественных опухолевых клетках при нарушении митоза (при редуцированном митозе). Геномная мутация может быть обусловлена тем, что одна из хромосом представлена не двумя, как обычно в соматической клетке, а тремя и более копиями. Пример такой мутации - синдром Дауна. Синдром Дауна у человека вызван транслокацией (присоединением) 21 хромосомы в 14 или 22 с образованием ее дополнительной копии.

Хромосомные мутации возникают при изменении структуры отдельных хромосом, увеличении или уменьшении размеров плеч, транслокации участка одной хромосомы на другую, поворотом участка хромосомы на 180°. Нехватка одного из участков хромосомы называется делецией. Выпадение значительных участков хромосомы обычно ведет к гибели организма. Удвоение части хромосомы - дупликация. Переворот участка хромосомы на 180° обозначают как инверсию и фенотипически она может не проявляться. Обмен участками между негомологичными хромосомами - транслокация - обычно ведет к нарушениям развития организма, несовместимым с жизнью.

Генная, или точечная, мутация - это замена отдельных нуклеотидов или небольших участков генома в пределах одного гена. Генная мутация незаметна при гистологическом исследовании, но изменяет фенотип клетки, что ведет к формированию в клетке и/или в организме в целом новых признаков.

Выделяют конформационные мутации, когда происходит замена одного нуклеотида другим с изменением двойной спирали ДНК.

Иногда мутация не приводит к изменению информации, хранимой геномом. Такое изменение генома называют молчащей мутацией. Если мутация вызывает искажение информации, хранимой геномом, го ее называют мутацией, искажающей биологический смысл наследственной информации. Это приводит к образованию ферментов с измененной активностью, обеспечивает новые признаки, необычные для клетки и целого организма.

Под мутацией, не имеющей смысла, понимают генную мутацию, которая так изменяет структуру гена, что считывание с него информации становится невозможным, либо образуется последовательность иРНК, которая не может транслироваться рибосомой.

Трансзиционная мутация заключается в замене пуринов (аденин на гуанин или наоборот) или пиримидинов. Трансверзионная мутация - это замена пурина на пиримидин или наоборот.

Мутагены - это факторы любой природы, изменяющие структуру генома и вызывающие мутации. Выделяют эндогенные и экзогенные мутагены. Это могут быть воздействия физической природы (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение, травмы, повышенная температура). Химическими мутагенами являются некоторые пестициды, промышленные яды (бензол, бензопирен, эпоксиды, некоторые альдегиды), ртутные соединения, цитостатики. Мутагенное действие оказывают некоторые пищевые добавки (цикламаты, ароматические углеводы), пероксидные соединения липидов, свободные кислородные радикалы, содержащиеся в пероксиде водорода и озоне.

В результате мутаций возникают генетические заболевания.

1. Заболевания, полностью вызванные влиянием патологического гена. Эти нарушения проявляются всегда вне зависимости от особенностей, предшествующих жизнедеятельности клеток и организма в целом. Обычно проявления, вызванные такими мутациями, можно наблюдать уже с момента рождения животного или человека. С возрастом степень повреждений может усиливаться или находиться в малодинамичном (стационарном) состоянии. Однако имеется ряд мутаций, которые могут проявляться и в позднем возрасте (некоторые миопатии, хорея Гентингтона).

2. Болезни, при которых генетический фактор проявляется лишь при наличии соответствующих условий окружающей среды и особенностей индивидуального развития. Так, склонность к сахарному диабету может проявиться в зависимости от особенностей питания. Этот вид наследственных заболеваний практически всегда выявляют после рождения, иногда в пожилом и старческом возрасте.

3. Заболевания, при которых наследственность является ведущим причинным фактором. Заболевание проявляется, но его степень, скорость и тяжесть течения различны в связи с уровнем аккумуляции в организме последствий влияния этиологических факторов, возникающих в процессе жизнедеятельности.

Наследственные болезни могут передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному механизму наследования и быть сцепленными с полом.

Аутосомно-доминантный тип наследования проявляется даже в случае монозиготной передачи по наследству и встречается в половине случаев, когда один из родителей гетерозиготен по патологическому гену, а второй родитель здоров. В случае гомозиготности одного из родителей болезнь встречается у всех детей.

Аутосомно-рецессивный механизм наследования мутации сопровождается проявлением признака в клетке лишь в том случае, когда гены в обеих хромосомах мутантные. Иначе заболевание проявится, если мутантные гены находятся в гомозиготном состоянии.

В случае неполного доминирования ген появляется и в монозиготном и дизиготном состояниях, но степень поражения в монозиготном варианте гораздо слабее.

Наследственные заболевания, связанные с полом, обусловлены передачей генных нарушений в половых хромосомах, поэтому проявления болезни прямо связаны с половой принадлежностью особи.

Иногда генные мутации передаются через соматические хромосомы и их появления зависимы от пола. Например, атеросклероз сосудов при одинаковых условиях развивается раньше у особей мужского пола, так как женские половые гормоны блокируют развитие заболевания. Хорея Гентингтона раньше развивается у мужчин, чем у женщин, так как у первых быстрее идут процессы полимеризации генов.

Нарушения в реализации генетической программы связаны со следующими явлениями.

Расстройства митоза сопровождаются неравномерным распределением хромосом (редуцированный митоз или амитоз) и приводят к дисплазии (образованию клеток-монстров). Другой вариант последствий - это образование полиплоидных или многоядерных клеток. Массовое подавление митозов при потере способности клеток к делению ведет к нарушениям регенерации органов и тканей. Причинами являются изменения регуляции оперона, повреждение клеточного центра и/или микротрубочек, изменение цитотомии на фоне нарушения формирования микротрубочек и актоминимиозиновых взаимодействий, нарушения энергетического обеспечения деления и т. д. Нарушения в ходе митотического цикла зависят от стадии. В пресинтетический период интерфазы возникают разрывы в молекуле ДНК в ходе считывания генетической информации (транскрипции), тогда хромосомы и система контроля над процессами считывания генома распределяются неправильно. В синтетический период может нарушиться процесс репликации ДНК из-за блокирования ДНК-полимеразы, недостатка нуклеотидов, недостаточности энергетического обеспечения и т. д. В постсинтетический период, как и в предшествующие, может развиться нарушение содержания или блокада циклинзависимых киназ и циклинов, крупные повреждения генома. В процессе митоза могут произойти нарушения содержания митоз-стимулирующего фактора, слишком ранняя цитотомия или, наоборот, ее блокада (нарушение активности акто-минимиозиновых комплексов), неправильная сборка нитей веретена деления. Это лишь некоторые из многочисленных возможных вариантов нарушений этого процесса.

Нарушения мейоза обусловлены патологией в регуляции оперона, повреждением клеточного центра и/или полимеризации микротрубочек, изменениями в цитогомии на фоне сбоя в формировании микротрубочек и акто-минимиозиновых взаимодействий, патологией энергетического обеспечения деления. Это связано с изменением активности половых гормонов, патологией поддерживающих клеток извитых канальцев семенников, фолликулярного эпителия яичников и приводит к бесплодию или наследственным уродствам.

Тератогенные расстройства , связанные с изменением развертывания нормальной генетической программы в момент коммитирования генома и детерминации клеток. Они сопровождаются врожденными, ненаследуемыми расстройствами развития (уродствами). Клетки начинают формировать не те ткани и органы, которые предполагались программой развития. Тератогенными факторами могут быть гиповигаминозы, гипервитаминозы, травмы, ионизирующее излучение, некоторые лекарственные препараты, гипоксия и т. д.

Нарушения внеядерной наследственности в первую очередь происходят в геноме митохондрий. Патологические нарушения обусловлены мутациями в геноме, повреждениями трансляции на рРНК и др. Изменяется активность цепей окислительного фосфорилирования, и снижаются защитно-компенсаторные возможности организма к гипоксии, физическим перегрузкам и т. д.

Одним из нарушений функций генома является синдром преждевременного старения клеток (тканей и организма). Это группа заболеваний, которые могут быть вызваны несколькими причинами. Среди них выделяют нарушение процессов метилирования ДНК, чрезмерно быстрое разрушение теломеров хромосом, накопление мутаций в геноме.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Все наследственные болезни вызываются мутациями — нарушениями генетического материала.

Хромосомные болезни — заболевания, вызванные хромосомным и геномными и

Изменения, вызывающие заболевания:

  • выпадение участка хромосомы;
  • добавление новых участков или даже целых хромосом

Как мы знаем, есть хромосомы неполовые — .

Давайте рассмотрим аутосомные (хромосомные) заболевания — те, которые передаются по наследству и не зависят от пола

Делеции - хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы. Делеция может быть следствием разрыва хромосомы или результатом неравного кроссинговера.

1. Есть часто встречающаяся делеция 5-ой хромосомы

(синдром кошачьего крика)

Заболевание достаточно редкое, его симптомы:

  • отставание в развитии;
  • мышечная дистрофия;
  • кошачеподобное лицо (расставленные глаза);
  • нарушение в строении гортани, поэтому у ребенка получается плач, схожий с кошачьим мяуканьем (отсюда и название)

2. Делеция 3-й хромосомы

Такие организмы не жизнеспособны.

Получается, что перестройка или выпадение даже одного небольшого участка хромосомы приводит к довольно значительным осложнениям.

Делеция 21-й хромосомы

(белокровие, лейкоз, анемия)

Это хромосомное заболевание характеризуется тем, что образуется либо мало эритроцитов, либо они имеют форму серпа (серповидно-клеточная анемия). Т.к. красные кровяные клетки отвечают за транспорт кислорода, то заболевание тяжелое.

3. Трисомия по 21-й хромосоме

(синдром Дауна)

В кариотипе такого организма не две, а три 21-х хромосом.

Это очень распространенное хромосомное заболевание. Частота рождения — 1: 500 (0.2%).

Симптомы:

1) монголойдный тип лица;

2) укороченные конечности;

3) психическая отсталость (многие ученые спорят с этим утверждением. У людей с синдромом Дауна скорее «другая» психическая активность, чем у большинства нормальных людей);

Причины трисомии:

Как правило, каждая клетка человека содержит 23 пары разных хромосом. Каждая хромосома несет гены, которые необходимы для правильного развития и поддержания нашего тела. В концепции, человек наследует 23 хромосомы от матери (через яйцеклетку) и 23 хромосомы от отца (через сперматозоид). Однако иногда человек наследует дополнительный хромосомный набор от одного из родителей. В случае синдрома Дауна, наиболее часто наследуют две копии 21-й хромосомы от матери и одну 21-ю хромосому от отца, в общей сложности получается три хромосомы 21. Именно из-за такого типа наследования синдром Дауна называют трисомией по 21-ой хромосоме.

Есть еще несколько хромосомных болезней (трисомий) , но подробно мы их разбирать не будем…

Мутации половых хромосом

1. Трисомия Х

У организма с таким заболевание вместо двух Х — ХХХ. Морфологические и функциональные нарушения связаны, в основном, с половой системой. Люди с такой мутацией могут даже не догадываться о своем кариотипе.

(Бывают и тетрасомия — ХХХХ, и пентасомия, но отклонения в развитии в этих случаях уже серьезные)

2. Моносомия Х

(синдром Тернера)

Отклонения есть как в умственном, так и в физическом (в основном. половом) развитии.

3. Синдром ХХУ или ХУУ

(синдром Клайнтельфера)

ХХY — проявляется как женоподобное телосложение (вторичные половые признаки) у мужчин. Люди с такой хромосомной болезнью психически здоровы, но бесплодны.

XYY — здоровы, могут иметь потомство, но агрессивны (социально опасны).

Это далеко не все мутации, известные науке и медицине. Многие из них приводят к смерти еще на стадии эмбрионального развития. Поэтому, в отличие от генных, хромосомные болезни реже передаются по наследству .

Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом.
У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия ) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия ). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»:
-транслокацию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами)-на рисунке транслокация между 8-й и 11-й хромосомами (и моносомия по 15-й хромосоме),

-делецию (выпадение части хромосомы), на рисунке делеция части длинного плеча 9-й хромосомы (и транслокация по 1-й и 3-й хромосомам)

-фрагментаци ю ,
-кольцевые хромосомы и т. д.- на рисунке кольцевая хромосома 14 (обозначена r14) и ее нормальный вариант.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные аберрации- это поломки хромосом, когда по каким-то причинам исчезает или добавляется большая часть хромосомы и/или изменяется нормальное число хромосом.

Методы определения

Для того, чтобы выявить наличие у человека хромосомных аберраций, проводят кариотипирование - процедуру определения кариотипа. Ее проводят на клетках, которые находятся в метафазе митоза, т.к. они спирализованы и хорошо видны. Для определения человеческого кариотипа используются одноядерные лейкоциты, извлечённые из пробы крови. Полученные клетки в стадии метафазы фиксируются, окрашиваются и фотографируются под микроскопом; из набора получившихся фотографий формируются т. н. систематизированный кариотип - нумерованный набор пар гомологичных хромосом (аутосом), изображения хромосом при этом ориентируются вертикально короткими плечами вверх, их нумерация производится в порядке убывания размеров, пара половых хромосом помещается в конец набора.

Исторически первые недетализованные кариотипы, позволявшие проводить классификацию по морфологии хромосом получались аллельные варианты генов). Первый метод окраски хромосом, позволяющий получить такие высокодетализированные изображения, был разработан шведским цитологом Касперссоном (Q-окрашивание). Используются и другие красители, такие методики получили общее название дифференциального окрашивания хромосом:
-Q-окрашивание - окрашивание по Касперссону акрихин-ипритом с исследованием под флуоресцентным микроскопом. Чаще всего применяется для исследования Y-хромосом (быстрое определения генетического пола, выявление транслокаций между X- и Y-хромосомами или между Y-хромосомой и аутосомами, скрининг мозаицизма с участием Y-хромосом)
-G-окрашивание - модифицированное окрашивание по Романовскому - Гимзе. Чувствительность выше, чем у Q-окрашивания, поэтому используется как стандартный метод цитогенетического анализа. Применяется при выявлении небольших аберраций и маркерных хромосом (сегментированных иначе, чем нормальные гомологичные хромосомы)
-R-окрашивани е - используется акридиновый оранжевый и подобные красители, при этом окрашиваются участки хромосом, нечувствительные к G-окрашиванию. Используется для выявления деталей гомологичных G- или Q-негативных участков сестринских хроматид или гомологичных хромосом.
-C-окрашивание - применяется для анализа центромерных районов хромосом, содержащих конститутивный гетерохроматин и вариабельной дистальной части Y-хромосомы.
-T-окрашивание - применяют для анализа теломерных районов хромосом.На рисунке хромосомы синие, теломеры- белые.

В последнее время используется методика т. н. спектрального кариотипирования , состоящая в окрашивании хромосом набором флуоресцентных красителей, связывающихся со специфическими областями хромосом (FISH). В результате такого окрашивания гомологичные пары хромосом приобретают идентичные спектральные характеристики, что не только существенно облегчает выявление таких пар, но и облегчает обнаружение межхромосомных транслокаций, то есть перемещений участков между хромосомами - транслоцированные участки имеют спектр, отличающийся от спектра остальной хромосомы.
 a-метафазная пластинка

b-раскладка на пары хромосом

Сравнение комплексов поперечных меток в классических кариотипах или участков со специфичными спектральными характеристиками позволяет идентифицировать как гомологичные хромосомы, так и отдельные их участки, что позволяет детально определять хромосомные аберрации - внутри- и межхромосомные перестройки, сопровождающиеся нарушением порядка фрагментов хромосом (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). Такой анализ имеет большое значение в медицинской практике, позволяя диагностировать ряд хромосомных заболеваний, вызванных как грубыми нарушениями кариотипов (нарушение числа хромосом), так и нарушением хромосомной структуры или множественностью клеточных кариотипов в организме (мозаицизмом).

Хромосомные болезни


Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). История изучения хромосомных болезней берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Хромосомные болезни - болезнь Дауна, синдромы: Тернера, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса.
 Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия-21 , клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. По его имени и названа эта болезнь - синдром (или болезнь) Дауна. В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А.Шерешевским в 1925 г., в1938 г. Г.Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не оспаривает открытие Н.А.Шерешевского. Хромосомные аномалии часто вызывают самопроизвольный аборт, пороки развития, замедление умственного развития и появление опухолей.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия-ХХУ) как клинический синдром впервые описал Г.Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные три формы и явились объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.
С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы болезней, связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о хромосомных болезнях началось в 70-х годах XX века, после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций, вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм заболеваний, при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.

В настоящие время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов - тетраплоидия (4 набора хромосом вместо 2 в норме) и триплоидия (з набора хромосом вместо 2 в норме). Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом - трисомиями (когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или моносомия (одна из хромосом отсутствует). Моносомии аутосом несовместимы с жизнью . Трисомии - более часто встречающаяся патология у человека. Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.

Самая многочисленная группа хромосомных болезней - это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромосомные синдромы так называемых частичных моносомий (увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть). В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя - частота распространения и частота возникновения .

Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии) минует действие внутриутробного отбора. Но некоторые из них погибают в раннем, до достижения пубертантного возраста. Больные с аномалиями половых хромосом из-за нарушений полового развития, как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует, что все аномалии можно отнести к мутациям. Показано, что в общем случае хромосомные мутации почти полностью исчезают из популяции через 15 - 17 поколений.

Для всех форм хромосомных болезней общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями хромосомных болезней являются : задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость, костно-мышечные аномалии, пороки сердечно - сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном, биохимическом и иммунологическом статусе и др.

Степень поражения органов при хромосомных болезнях зависит от многих факторов - типа хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.

Этиологическое лечение этого вида болезней в настоящее время не разработано.

Роль в процессе старения

Старение можно определить как увеличивающуюся с возрастом вероятность возникновения дегенеративных болезней (рак, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистая патология и т.д.) и смерти. Скорость процесса обусловлена как индивидуальной генетической программой, так и факторами окружающей среды, действующими в течение жизни на организм. Много работ было посвящено изучению зависимых от возраста биологических параметров и поиску тех, которые играют ключевую роль в старении и, соответственно, сформулировано много гипотез. Гипотеза, рассматривающая в качестве причины старения спонтанные мутации в соматических клетках, концептуально представляется наиболее логичной. Действительно, ДНК определяет все основные клеточные функции, она чувствительна к действию различных физических и химических факторов, ее изменения передаются дочерним клеткам. Кроме того, эта гипотеза подтверждается рядом клинических и экспериментальных фактов.

Во-первых , у человека существуют наследственные синдромы преждевременного старения, обусловленные различными дефектами репарации ДНК.

Во-вторых , ионизирующие излучения, а также факторы, модифицирующие ДНК, например, 5-бромдезоксиуридин, ускоряют процесс старения экспериментальных животных. При этом молекулярные, цитологические и цитогенетические нарушения при естественном, и индуцированном радиацией старении аналогичны.

В-третьих , имеется определенный параллелизм между отдаленными соматическими, (т.е. возникающими непосредственно у облученных организмов) и генетическими, (т.е. наблюдаемыми у потомства облученных родителей), эффектами радиации. Это - увеличение канцерогенного риска, нестабильность генома, ухудшение общефизиологического статуса. В отличие от самих облученных организмов их потомство свободно от следов непосредственного лучевого воздействия, но так же, как и облученные особи, несёт в своих соматических клетках индуцированные генетические повреждения, переданные через половые клетки родителей.

Наконец , при исследовании различных цитогенетических, мутационных и молекулярно-генетических нарушений в большинстве случаев было установлено, что их частота увеличивается с возрастом. Это касалось хромосомных аберраций, микроядер, анеуплоидий, утраты теломерных повторов, мутаций в гликофориновом локусе, мутаций устойчивости к 6-тиогуанину, разрывов ДНК и др. Структурные аберрации хромосом относятся к тому типу генетических нарушений, которые, несомненно, вносят свой вклад в многофакторный процесс старения. Нестабильные хромосомные аберрации - дицентрики, кольца, фрагменты - приводят к гибели клеток, стабильные - транслокации, инсерции, как известно, сопровождают онкогенез, а также могут влиять на жизненно важные функции клеток.

Показанное в многочисленных исследованиях увеличение частоты структурных мутаций под влиянием различных вредных факторов (радиация, химические соединения) позволяет рассматривать их как одну из возможных причин ухудшения здоровья людей в экологически неблагоприятных условиях . (Воробцова и соавт., 1999)

Синдромы преждевременного старения

Синдромы, включающие преждевременное старение кожи, -это замечательные модели для понимания нормального старения кожи и процесса старения вобщем. Сейчас проводятся разнообразные исследования этих синдромов, в том числе генетические и биохимические. Этим исследованиям посвящена недавняя статья французских ученых Dereure O, Marque M и Guillot B из Монпелье "Синдромы преждевременного старения: от фенотипа к гену" . Сейчас разрабатывается новая классификация этих синдромов, основанная на биохимических механизмах патогенеза:
- синдромы с/без дефектов ламина А (прогерия)
- синдромы, связанные с дефектами репарации (синдром Коккейна)
- синдромы, связанные с хромосомной нестабильностью, чаще всего из-за дефектов хеликазы (синдромы Вернера и Ротмунд-Томсона, атаксия-телеангиэктазия)
Диагностика этих синдромов чаще всего основывается на клинических проявлениях и самые яркие из этих признаков связаны со старением кожи. Ученые считают, что генетические исследования должны вестись более широкомасштабно. Исследование этих синдромов, в том числе и вызванных хромосомными аберрациями, позволит пролить свет на механизмы старения у нормальных людей, т.к. прогерия и подобные ей синдромы в некоторой степени повторяют нормальное старение.

Лейкоз и потеря Y-хромосомы

Ученые под руководством Роны Шрек () и Стефена Ли () из знаменитого лос-анджелеского медицинского центра Cedars-Sinai Medical Center провели исследование явления потери Y-хромосом в лейкозных клетках . В научной среде обсуждаются клиническая ассоциация между потерей Y-хромосомы и острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом (AML/MDS), потому что оба явления связаны со старением. В более ранних публикациях говорилось о том, что потеря Y-хромосомы в 75% клеток свидетельствует о клональности этого феномена и является маркером гематологического заболевания. Ученые проанализировали результаты обследования 2896 мужчин- пациентов, наблюдавшихся с 1996 по 2007 год. Исследовалась корреляция количества (в процентном соотношении) клеток без Y-хромосомы и возрастом пациентов. Потеря хромосомы была обнаружена у 142 человек. Из них 16 человек с миелоидными заболеваниями, 2 случая AML и 14 случаев MDS. Были сделаны выводы, что потеря Y-хромосомы- это преимущественно возрастассоциированный феномен, который статистически значимо кореллирует со случаями AML/MDS , а значит дефект любой делящейся клетки костного мозга может привести к AML/MDS.

Фагоцитоз клеток с аберрациями-защита от рака?

Мы много говорим о том, что клетки повреждены, т.к. повреждены хромосомы. Но возникает вопрос-реагирует ли организм на поврежденные клетки? Если да, то как? И какое значение имеют подобные процессы? Может быть скоро на эти и другие вопросы будут найдены точные ответы.

Недавно вышла статья молодого ученого Василия Манских, который некоторое время произвел фурор в московских научных кругах . Данная статья называется "Гипотеза: Фагоцитоз аберрантных клеток защищает долгоживущих позвоночных от опухолей" . Возможные механизмы защиты от канцерогенеза и спонтанного образования опухолей долгоживущих позвоночных сейчас обсуждаются научной общественностью. Предполагается, что эти механизмы подразумевают фагоцитоз и элиминацию (т.е. удаление) поврежденных клеток, включающие ДНК-Протеинкиназа-зависмый путь и -зависимый путь, а также лиганды для Scavenger-рецепторов и Toll-подобных рецепторов. Экспериментальное подтверждение этой гипотезы находится в стадии разработки.

Анеуплоидия в лейкоцитах долгожителей

Сейчас уже практически не вызывает сомнение, что с возрастом увеличивается количество клеток с хромосомными аберрациями. Проблема анеуплоидии у долгожителей (старше 80 лет) стала темой исследования грузинских ученых во главе с Лежава. Они количественно анализировали хромосомные перестройки и соотношение между "индуцированной" и "естественной" анеуплоидией у людей от 80 до 114 лет с помощью кариотипирования. Изучалось 1136 кариотипов из 40 лимфоцитарных культур, вырощенных из лимфоцитов 40 доноров (26 мужчин и 14 женщин). 964 кариотипа из 48 здоровых доноров от 20 до 48 лет использовались в качестве контроля. Исследования показали, что естественная анеуплоидия чаще встречается у женщин, а индуцированная-у мужчин. Вопрос естественной анеуплоидии у мужчин остался неясным. Остается надееться, что ученые продолжат работу в этом интересном направлении.

Ступени на пути к раку

Одно из недавних исследований с использованием секвенирования кроме всего прочего показала наличие 1700 немолчащих мутаций в генах, приводящих к раку груди или колоректальному раку, и это всего в 11 образцах рака груди и 11 образцах колоректального рака. Это доказало, что геномная нестабильность- признак раковых клеток . Изучением этой проблемой занимаются многие ученые по всему миру, в том числе Рейнхард Штиндль (Reinhard Stindl) из Департамента Молекулярной и Клеточной биологии Университета Беркли , чему посвящена его статья "Ступени на пути к раку" .
Многообразие геномных изменений не подчиняется закону "корелляции генотипа и фенотипа", т.к. разные образцы опухолей, относящихся к одному и тому же гистологическому типу, демонстрируют разные мутации и хромосомные аберрации у каждого пациента. Штиндль предлагает каскадную модель канцерогенеза . Рассмотрим ее.
1) Регенерация ткани зависит от пролиферации и последовательной активации стволовых клеток. Репликативная эрозия теломер (т.е. их укорочение с каждым делением) ограничивает продолжительность жизни взрослых и проявляется в (M1).
2) Кроме того, локальное истощение ткани или пожилой возраст может вызывать активацию М1- дефектных стволовых клеток.
3) Растянутая во времени пролиферация этих клеток приводит к геномной нестабильности и хромосомным аберрациям (анеуплоидии).
Некоторые из вышеописанных этапов уже были описаны в литературе. Но в отличие от общих теорий, эта теория предлагает объяснение тому, как повреждение генома проявляется на эпигенетическом уровне. В результате анеуплоидии многие гены не могут быть активированы модификацией паттерна (образа) метилирования. Поэтому, фенотип раковой ткани детерминируется эпигенетическим "арестом" стволовых клеток ткани, что дает им возможность пролифирировать, осуществлять инвазию и метастазирование . Эта новая модель сочетает генетические и эпигенетические факторы в некий каскад, давая объяснение многообразию повреждений генома, обнаруживаемых в раковых клетках.

В заключение

Как мы выяснили, изучив материал о хромосомных аберрациях, на данный момент несомненно одно- хромосомные аберрации (т.е. нестабильность генома) приводят к старению и возраст-ассоциированным заболеваниям . Но хромосомные аберрации являются и точным признаком стареющих клеток и организмов, так что вопрос о том, что первично-старение или аберрации-остается открытым. Хотя для возраст-зависимых заболеваний определено, что их причиной может быть геномная нестабильность.
Тема эта безусловно интересна и важна для поиска лекарства от старения. Кроме того, существует "природная модель" взаимосвязи хромосомных аберраций и старения- дети с прогерией. Наблюдение и изучение этих малышей позволит не только найти лекарства от их страшных болезней, но и лекарства от старения, т.к. прогерия и подобные ей заболевания, как отмечалось выше, являются в некотром приближении моделями естественного старения.
Другим направлением может быть исследование долгожителей, аналогичное работе грузинских ученых, о которой мы говорили выше. Но работа эта должна быть глубокой, в ней должны участвовать ученые со всего мира и исследоваться должны представители не одной популяции, а многих. Важным будет и сравнение результатов между популяциями, и комплексный анализ генетических и эпигенетических аспектов геномной нестабильности.
Эти исследования обязательно помогут в борьбе со старением, а также дадут надежду тысячам больным онкологическими заболеваниями, являющимися результатом хромосомных аберраций.

Организм человека является сложной системой, деятельность которой регулируется на различных уровнях. При этом определенные вещества должны участвовать в конкретных биохимических процессах, чтобы все клетки, органы и целые системы могли правильно функционировать. А для этого требуется заложить правильное основание. Подобно тому, как многоэтажный дом не выстоит без соответствующим образом подготовленного фундамента, «здание» человеческого тела требует корректной передачи наследственного материала. Именно заложенный в нем генетический код управляет развитием зародыша, позволяет сформироваться всем взаимодействиям и обуславливает нормальное существование человека.

Однако в некоторых случаях в наследственной информации появляются ошибки. Они могут возникать на уровне отдельных генов или же касаться их крупных объединений. Подобные изменения называются генными мутациями. В отдельных ситуациях проблема относится к целым хромосомам, то есть к структурным единицам клетки. Соответственно, их называют хромосомными мутациями. Наследственные болезни, развивающиеся вследствие нарушений хромосомного набора или строения хромосом, получили название хромосомных.

В норме каждая клетка организма содержит одно и то же количество хромосом, объединенных в пары с одинаковыми генами. У человека полный набор состоит из 23 пар, и только в половых клетках вместо 46 хромосом находится половинное число. Это необходимо для того, чтобы в процессе оплодотворения при слиянии сперматозоида и яйцеклетки получилась полноценная комбинация со всеми необходимыми генами. Гены распределены по хромосомам не случайно, а в строго определенном порядке. При этом линейная последовательность сохраняется одинаковой для всех людей.

Однако в процессе образования половых клеток могут произойти различные «ошибки». В результате мутаций изменяется количество хромосом или их структура. По этой причине после оплодотворения в яйцеклетке может оказаться избыточное или, напротив, недостаточное количество хромосомного материала. Из-за дисбаланса процесс развития зародыша нарушается, что может привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мертвого ребенка либо развитию наследственного хромосомного заболевания.

Этиология хромосомных заболеваний

К этиологическим факторам хромосомных патологий относятся все разновидности хромосомных мутаций. Кроме того, некоторые геномные мутации также способны оказывать подобное действие.

У человека встречаются делеции, дупликации, транслокации и инверсии, то есть все типы мутаций. При делеции и дупликации генетическая информация оказывается в недостаточном и избыточном количестве соответственно. Поскольку современными методами можно выявить отсутствие даже небольшой части генетического материала (на уровне гена), то провести четкую границу между генными и хромосомными заболеваниями практически невозможно.

Транслокации представляют собой обмен генетическим материалом, который происходит между отдельными хромосомами. Иными словами, происходит перемещение участка генетической последовательности на негомологичную хромосому. Среди транслокаций выделяют две важные группы – реципрокные и Робертсоновские.

Транслокации реципрокного характера без потери задействованных участков называются сбалансированными. Они, как и инверсии, не вызывают потери генной информации, поэтому не приводят к паталогическим эффектам. Тем не менее, при дальнейшем участии таких хромосом в процессе кроссинговера и редукции могут образовываться гаметы с несбалансированными наборами, обладающие недостаточным набором генов. Их участие в процессе оплодотворения приводит к тому, что у потомства развиваются те или иные наследственные синдромы.

Для Робертсоновских транслокаций характерно участие двух акроцентрических хромосом. В ходе процесса короткие плечи утрачиваются, а длинные сохраняются. Из 2 исходных хромосом формируется одна цельная, метацентрическая. Несмотря на потерю части генетического материала развития патологий в таком случае обычно не происходит, поскольку функции утраченных участков компенсируются аналогичными генами в остальных 8 акроцентрических хромосомах.

При концевых делециях (то есть при их утрате) может сформироваться кольцевая хромосома. У ее носителя, получившего такой генный материал от одного из родителей, отмечают частичную моносомию по концевым участкам. При разрыве через центромеру может сформироваться изохромосома, имеющая одинаковые по набору генов плечи (у обычной хромосомы они отличаются).

В некоторых случаях может развиваться однородительская дисомия. Она возникает, если при нерасхождении хромосом и оплодотворении возникнет трисомия, а после этого одна из трех хромосом будет удалена. Механизм этого явления в настоящее время не изучен. Однако в результате в хромосомном наборе появится две копии хромосомы одного родителя, в то время как часть генной информации от второго родителя будет утеряна.

Многообразие вариантов искажения хромосомного набора обуславливает различные формы заболеваний.

Имеется три базовых принципа, которые позволяют точно классифицировать возникшую хромосомную патологию. Их соблюдение обеспечивает однозначное указание на форму отклонения.

Согласно первому принципу необходимо определить характеристику мутации, генной или хромосомной, причем требуется также четко указать конкретную хромосому. К примеру, это может быть простая трисомия по 21 хромосоме или триплоидия. Сочетание индивидуальной хромосомы и типа мутации определяет формы хромосомной патологии. Благодаря соблюдению этого принципа можно точно установить, в какой структурной единице имеются изменения, а также выяснить, зафиксирован избыток или недостаток хромосомного материала. Такой подход более эффективен, чем классификация по клиническим признакам, поскольку многие отклонения вызывают сходные нарушения развития организма.

Согласно второму принципу нужно определить тип клеток, в котором произошла мутация – зигота или гамета. Мутации в гаметах приводят к появлению полных форм хромосомного заболевания. В каждой клетке организма будет содержаться копия генетического материала с хромосомной аномалией. Если же нарушение происходит позднее, на этапе зиготы или во время дробления, то мутация классифицируется как соматическая. В этом случае часть клеток получает изначальный генетический материал, а часть – с измененным хромосомным набором. Одновременно в организме может присутствовать два и более типа наборов. Их сочетание напоминает мозаику, поэтому такая форма болезни называется мозаичной. Если в организме присутствует более 10% клеток с измененным хромосомным набором, клиническая картина повторяет полную форму.

Согласно третьему принципу выявляется поколение, в котором мутация появилась первый раз. Если изменение было отмечено в гаметах здоровых родителей, то говорят о спорадическом случае. Если же оно уже имелось в материнском или отцовском организме, то речь идет о наследуемой форме. Значительная часть унаследованных хромосомных заболеваний вызывается робертсоновскими транслокациями, инверсиями и сбалансированными реципрокными транслокациями. В процессе мейоза они могут привести к образованию патологической комбинации.

Полная точная диагностика подразумевает, что установлены тип мутации, затронутая хромосома, выяснен полный или мозаичный характер заболевания, а также установлена передача по наследству или спорадическое возникновение. Получить необходимые для этого данные можно при проведении генетической диагностики с использованием проб пациента, а в некоторых случаях и его родственников.

Общие вопросы

Интенсивное развитие генетики в течение последних десятилетий позволило развить отдельное направление хромосомной патологии, которая постепенно приобретает все большое значение. К этой области относятся не только хромосомные болезни, но и различные нарушения во время внутриутробного развития (к примеру, выкидыши). В настоящее время счет аномалий идет уже на 1000. Свыше ста форм характеризуются клинически очерченной картиной и называются синдромами.

Выделяется несколько групп болезней. Триплоидией называется случай, при котором в клетках организма имеется лишняя копия генома. Если же появился дубликат только одной хромосомы, то подобное заболевание называется трисомией. Также причинами аномального развития организма могут быть делеции (удаленные участки генетического кода), дупликации (соответственно, лишние копии генов или их групп) и иные дефекты. Английский врач Л. Даун в 1866 году описал одну из самых известных болезней такого рода. Синдром, получивший его имя, развивается при наличии лишней копии 21 хромосомы (трисомия-21). Трисомии по другим хромосомам, как правило, заканчиваются выкидышами или приводят к смерти в детском возрасте из-за серьезных нарушений в развитии.

Позже были открыты случаи моносомии по X-хромосоме. В 1925 году Шерешевский Н.А и в 1938 году Тернер Г. описали его симптомы. Трисомия-XXY, которая встречается у мужчин, была описана Клайнфельтером в 1942 году.

Указанные случаи заболеваний стали первыми объектами исследований в этой области. После того, как расшифровали этиологию трех перечисленных синдромов, фактически появилось направление хромосомных болезней. В течение 60-х годов дальнейшие цитогенетические исследования привели к формированию клинической цитогенетики. Ученые доказали связь между патологическими отклонениями и хромосомными мутациями, а также получили статистические данные о частоте появления мутаций у новорожденных и в случаях самопроизвольного прерывания беременности.

Типы хромосомных аномалий

Хромосомные аномалии могут быть как относительно крупными, так и небольшими. В зависимости от их размеров меняются методы исследования. К примеру, для точечных мутаций, делеций и дупликаций, касающихся участков длиной в сотню нуклеотидов, обнаружение при помощи микроскопа невозможно. Определить хромосомное нарушение при помощи метода дифференциального окрашивания возможно только в том случае, если величина затронутого участка исчисляется в миллионах нуклеотидов. Небольшие мутации можно выявить лишь при помощи установления нуклеотидной последовательности. Как правило, большие по размерам нарушения (к примеру, видимые в микроскоп) приводят к более выраженному воздействию на функционирование организма. Кроме того, аномалия может затрагивать не только ген, но и участок наследственного материала, функции которого в настоящее время не исследованы.

Моносомией называется аномалия, выражающаяся в отсутствии одной из хромосом. Обратным случаем является трисомия – добавление лишней копии хромосомы к стандартному набору из 23 пар. Соответственно, меняется и число копий генов, которые в норме присутствуют в двух экземплярах. При моносомии отмечается нехватка гена, при трисомии – его избыток. Если хромосомная аномалия приводит к изменению числа отдельных участков, то говорят о частичной трисомии или моносомии (к примеру, по плечу 13q).

Известны также случаи однородительской дисомии. При этом пара гомологичных хромосом (либо одна и часть гомологичной ей) попадает в организм от одного из родителей. Причиной является неизученный механизм, предположительно состоящий из двух фаз – образование трисомии и удаление одной из трех хромосом. Воздействие однородительской дисомии может быть как незначительным, там и заметным. Дело в том, что если в одинаковых хромосомах имеется рецессивный мутантный аллель, то он автоматически проявляется. В то же время родитель, от которого была получена хромосома с мутацией, из-за гетерозиготности по гену может не иметь проблем со здоровьем.

Из-за высокой важности генетического материала для всех этапов развития организма даже небольшие аномалии могут вызвать серьезные изменения в скоординированной деятельности генов. Ведь их совместная работа шлифовалась в течение миллионов лет эволюции. Неудивительно, что последствия от возникновения такой мутации, скорее всего, начинают проявляться уже на уровне гамет. Особенно сильно они влияют на мужчин, поскольку зародыш в определенный момент должен перейти с женского пути развития на мужской. Если же активности соответствующих генов недостаточно, возникают различные отклонения, вплоть до гермафродитизма.


Первые исследования эффектов от хромосомных нарушений стали проводить в 60-х годах, после того как был установлен хромосомный характер некоторых заболеваний. Можно условно выделить две большие группы связанных эффектов: врожденные пороки развития и изменения, вызывающие летальные исходы. Современная наука располагает сведениями, что хромосомные аномалии начинают проявляться уже на стадии зиготы. Летальные эффекты при этом являются одной из основных причин гибели плода в утробе (этот показатель у человека достаточно высок).

Хромосомные аберрации – это изменение структуры хромосомного материала. Они могут как возникать спорадически, так и передаваться по наследству. Точная причина, по которой они появляются, не установлена. Ученые полагают, что за некоторую часть таких мутаций отвечают различные факторы окружающей среды (например, химически активные вещества), которые воздействуют на эмбрион или даже на зиготу. Интересен тот факт, что большая часть хромосомных аберраций обычно связана с хромосомами, которые зародыш получает от отца.

Значительная часть хромосомных аберраций встречается очень редко и была обнаружена один раз. В то же время некоторые другие достаточно часто встречаются, причем даже у людей, не связанных родственными узами. К примеру, широко распространена транслокация центромерных или близких к ним районов 13 и 14 хромосом. Утрата неактивного хроматина коротких плеч практически не влияет на состояние здоровья. При аналогичных робертсоновских транслокациях в кариотип попадает 45 хромосом.

Примерно две трети всех обнаруживаемых у новорожденных хромосомных аномалий компенсируются за счет других копий генов. По этой причине они не несут серьезной угрозы нормальному развитию ребенка. Если же компенсация нарушения невозможна, возникают пороки развития. Часто такая несбалансированная аномалия выявляется у больных с умственной отсталостью и другими врожденными пороками, а также у плода после самопроизвольных абортов.

Известны компенсированные аномалии, которые способны наследоваться из поколения в поколение без возникновения заболеваний. В некоторых случаях такая аномалия может перейти в несбалансированную форму. Так, если имеется транслокация, затрагивающая 21 хромосому, возрастает риск трисомии по ней. По статистике такие транслокации имеются у каждого 20 ребенка, у которого зафиксирована трисомия-21, причем в каждом пятом случае аналогичное нарушение есть у одного из родителей. Поскольку большая часть детей с вызванной транслокацией трисомией-21 рождается у молодых (менее 30 лет) мам, то в случае обнаружения этого заболевания у ребенка необходимо произвести диагностическое обследование молодых родителей.

Риск появления нарушений, которые не компенсируются, сильно зависит от транслокации, поэтому теоретические расчеты затруднены. Тем не менее, приблизительно определить вероятность соответствующей патологии можно на основании статистических данных. Такая информация собрана для распространенных транслокаций. В частности, робертсоновская транслокация между 14 и 21 хромосомами у матери с вероятностью 2 процента приводит к трисомии-21 у ребенка. Эта же транслокация у отца передается по наследству с вероятностью 10%.

Распространенность хромосомных аномалий

Результаты исследований показывают, что как минимум десятая часть яйцеклеток после оплодотворения и около 5-6 процентов плодов имеют различные хромосомные аномалии. Как правило, на 8-11 неделе в таком случае происходит самопроизвольное прерывание беременности. В некоторых случаях они вызывают более поздние выкидыши или приводят к рождению мертвого ребенка.

У новорожденных (по результатам обследования более 65 тысяч детей) изменение числа хромосом либо значительные хромосомные аберрации встречаются примерно у 0,5% от общего количества. Как минимум каждый 700-й имеет трисомию по 13, 18 или 21 хромосоме; около 1 из 350 мальчиков имеют расширенный до 47 единиц набор хромосом (кариотипы 47,XYY и 47,XXY). Моносомия по X-хромосоме встречается реже – единичные случаи на несколько тысяч. Порядка 0,2% имеют компенсированные хромосомные аберрации.

У взрослых иногда также выявляются наследуемые отклонения (как правило, компенсированные), иногда с трисомией по половым хромосомам. Исследования также показывают, что примерно 10-15 процентов от общего числа случаев умственной отсталости могут быть объяснены наличием хромосомной аномалии. Этот показатель значительно возрастает, если вместе с нарушениями умственного развития наблюдаются анатомические дефекты. Бесплодие также часто вызывается лишней половой хромосомой (у мужчин) и моносомией/аберрацией по X хромосоме (у женщин).

Связь хромосомных аномалий и злокачественных образований

Как правило, исследование клеток злокачественных новообразований приводит к обнаружению видимых в микроскоп хромосомных аномалий. Сходные результаты дает проверка при лейкозе, лимфоме и ряде других заболеваний.

В частности, для лимфом нередким случаем является обнаружение транслокации, сопровождающейся разрывом внутри или рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина (14 хромосома). При этом ген MYC перемещается с 8 хромосомы на 14.

Для миелолейкоза в большинстве случаев (свыше 95%) фиксируется транслокация между 22 и 9 хромосомами, вызывающая появление характерной «филадельфийской» хромосомы.

Бластный криз в процессе развития сопровождается появлением в кариотипе последовательных хромосомных аномалий.

Методами дифференциального окрашивания с последующим наблюдением в микроскоп, а также при помощи молекулярно-генетических способов тестирования, можно своевременно выявлять хромосомные аномалии при различных лейкозах. Эта информация помогает сделать прогноз развития, по ней уточняется диагноз и корректируется терапия.

Для распространенных солидных опухолей, таких, как рак толстой кишки, рак молочной железы и т.д. обычные цитогенетические методы применимы с некоторыми ограничениям. Тем не менее, характерные для них хромосомные аномалии также были выявлены. Имеющиеся в опухолях отклонения часто связаны с генами, отвечающими за процесс нормального роста клеток. Из-за амплификации (образования множественных копий) гена иногда отмечается формирование мелких мини-хромосом в клетках новообразований.

В некоторых случаях появление злокачественного образования вызывает потеря гена, который должен обеспечивать подавление пролиферации. Причин может быть несколько: делеции и разрыв в процессе транслокации являются наиболее частыми. Мутации такого рода принято считать рецессивными, поскольку наличие даже одной нормальной аллели обычно обеспечивает достаточный контроль роста. Нарушения могут появляться или наследоваться. Если же в геноме отсутствует нормальная копия гена, то пролиферация перестает зависеть от регулирующих факторов.

Таким образом, наиболее значимыми хромосомными аномалиями, влияющими на возникновение и рост злокачественных новообразований, являются следующие типы:

Транслокации, поскольку они могут привести к нарушению нормального функционирования генов, отвечающих за пролиферацию (либо вызвать их усиленную работу);

Делеции, которые наряду с прочими рецессивными мутациями вызывают изменения в процессе регуляции роста клетки;

Рецессивные мутации, из-за рекомбинации становящиеся гомозиготными и оттого проявляющиеся в полной мере;

Амплификации, стимулирующие пролиферацию клеток опухоли.

Выявление указанных мутаций в ходе генетической диагностики может указывать на повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Известные заболевания хромосомной природы

Одним из самых известных заболеваний, происходящих по причине наличия аномалий в генетическом материале, является синдром Дауна. Он обуславливается трисомией по 21 хромосоме. Характерным признаком этой болезни является отставание в развитии. Дети испытывают серьезные проблемы во время обучения в школе, часто им требуется альтернативная методика преподавания материала. Вместе с тем отмечаются нарушения физического развития – плоское лицо, увеличенные глаза, клинодактилия и другие. Если такие люди прикладывают значительные усилия, они могут достаточно хорошо социализироваться, известен даже случай успешного получения высшего образования мужчиной с синдромом Дауна. У больных повышен риск заболеть деменцией. Это и ряд других причин приводит к небольшой продолжительности жизни.

К трисомии относится и синдром Патау, только в этом случае имеется три копии 13 хромосомы. Для заболевания характерны множественные пороки развития, часто с полидактилией. В большинстве случаев отмечается нарушение деятельности центральной нервной системы либо ее неразвитость. Часто (примерно в 80 процентах) больные имеют пороки развития сердца. Тяжелые нарушения приводят к высокой смертности – в первый год жизни умирает до 95% детей с этим диагнозом. Заболевание не поддается лечению или коррекции, как правило, можно лишь обеспечить достаточно постоянный контроль состояния человека.

Еще одна форма трисомии, с которой рождаются дети, относится к 18 хромосоме. Заболевание в этом случае носит название синдрома Эдвардса и характеризуется множественными нарушениями. Деформируются кости, часто наблюдается измененная форма черепа. Сердечно-сосудистая система обычно с пороками развития, также проблемы отмечаются с органами дыхания. В результате около 60% детей не доживают до 3 месяцев, к 1 году умирает до 95% детей с этим диагнозом.

Трисомия по другим хромосомам у новорожденных практически не встречается, поскольку почти всегда приводит к преждевременному прерыванию беременности. В части случаев рождается мертвый ребенок.

С нарушениями числа половых хромосом связан синдром Шерешевского-Тернера. Из-за нарушений в процессе расхождения хромосом теряется X-хромосома в женском организме. В результате организм не получает должного количества гормонов, поэтому нарушается его развитие. В первую очередь это относится к половым органам, которые развиваются лишь отчасти. Практически всегда для женщины это обозначает невозможность иметь детей.

У мужчин полисомия по Y или X хромосоме приводит к развитию синдрома Клайнфельтера. Для этого заболевания характерна слабая выраженность мужских признаков. Зачастую сопровождается гинекомастией, возможно отставание в развитии. В большинстве случаев наблюдаются ранние проблемы с потенцией и бесплодие. В этом случае, как и для синдрома Шерешевского-Тернера, выходом может стать экстракорпоральное оплодотворение.

Благодаря методам пренатальной диагностики стало возможным выявление этих и других заболеваний у плода во время беременности. Семейные пары могут принять решение о прерывании беременности, чтобы попробовать зачать другого ребенка. Если же они принимают решение выносить и родить малыша, то знание особенностей его генетического материала позволяет заранее подготовиться к определенным методам профилактики или лечения.

Кариотип – систематизированный набор хромосом ядра клетки с его количественными и качественными характеристиками.

Нормальный женский кариотип - 46,XX Нормальный мужской кариотип - 46,XY

Исследование кариотипа - процедура, призванная выявить отклонения структуры строения и числа хромосом.

Показания для кариотипирования:

  • Множественные врожденные пороки развития, сопровождаемые клинически анормальным фенотипом или дизморфизмом
  • Умственная отсталость или отставание в развитии
  • Нарушение половой дифференцировки или аномалии полового развития
  • Первичная или вторичная аменорея
  • Аномалии спермограммы – азооспермия или тяжелая олигоспермия
  • Бесплодие неясной этиологии
  • Привычное невынашивание
  • Родители пациента со структурными хромосомными аномалиями
  • Повторное рождение детей с хромосомными аномалиями

К сожалению, с помощью исследования кариотипа можно определить лишь крупные структурные перестройки. В большинстве же случаев аномалии строения хромосом представляют собой микроделеции и микродупликации невидимые под микроскопом. Однако такие изменения хорошо идентифицируются современными молекулярными цитогенетическими методами - флуоресцентной гибридизацией (FISH) и хромосомным микроматричным анализом.

Аббревиатура FISH расшифровывается как fluorescent in situ hybridization – флуоресцентная гибридизация на месте. Это цитогенетический метод, который применяют для выявления и определения положения специфической последовательности ДНК на хромосомах. Для этого используют специальные зонды - нуклеозиды, соединенные с флуорофорами или некоторыми другими метками. Визуализацию связавшихся ДНК-зондов проводят при помощи флуоресцентного микроскопа.

Метод FISH позволяет изучать небольшие хромосомные перестройки, которые не идентифицируются при стандартном исследовании кариотипа. Однако, имеет один существенный недостаток. Зонды являются специфичными только к одному участку генома и, как следствие, при одном исследовании можно определить наличие или число копий только этого участка (или нескольких при использовании многоцветных зондов). Поэтому важным является правильная клиническая предпосылка, а FISH анализ может только подтвердить иди не подтвердить диагноз.

Альтернативой этому методу является хромосомный микроматричный анализ, который при такой же точности, чувствительности и специфичности определяет количество генетического материала в сотнях тысяч (и даже миллионах) точек генома, что дает возможность диагностики практически всех известных микроделеционных и микродупликационных сииндромов.

Хромосомный микроматричный анализ – молекулярно-цитогенетический метод для выявления вариаций числа копий ДНК по сравнению с контрольным образцом. При выполнении этого анализа исследу¬ются все клинически значимые участки генома, что позволяет с максимальной точностью исключить хромосомную патологию у обследуемого. Таким образом могут быть выявлены патогенные деле¬ции (исчезновение участков хромосом), дупликации (появление дополни¬тельных копий генетического материала), участки с потерей гетерозиготности, которые имеют важное значение при болезнях импринтинга, близкородственных браках, аутосомно-рецессивных заболеваниях.

Когда необходим хромосомный микроматричный анализ

  • В качестве теста первой линии для диагностики пациентов с дизморфиями, врожденными пороками развития, умственной отсталостью/задержкой развития, множественными врожденными аномалиями, аутизмом, судорогами или любым подозрением на наличие геномного дисбаланса.
  • В качестве замены кариотипа, FISH и сравнительной геномной гибридизации, если подозревается микроделеционный/микродупликационный синдром.
  • В качестве исследования для выявления несбалансированных хромосомных аберраций.
  • В качестве дополнительного диагностического исследования при моногенных заболеваниях, связанных с функциональной потерей одного аллеля (гаплонедостаточностью), особенно если при секвенировании не удается выявить патогенную мутацию, и делеция всего гена может быть причиной.
  • Для определения происхождения генетического материала при однородительских дисомиях, дупликациях, делециях.

1 тест - 400 синдромов (список)

Введение в хромосомный микроматричный анализ.

Информация для врачей

Правила забора материала для хромосомного микроматричного анализа